facebook vk instagram youtube google+ ok

  • г.Гомель, ГЦК, ул.Ирининская, 16, комната 4-9
  • +375 29 6911419

  • meridian.nadejdi@gmail.com

ЧСБУО “Центр "Меридиан надежды” - некоммерческое учреждение онкопомощи пациентам, их семьям и врачам. Организация создана небезразличными людьми, знают о проблемах онкопациентов и их родных не понаслышке.

Вторник, 29 Октябрь 2013 21:46

Таргентная терапия

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.
2*) ОПУХОЛИ с ГИПЕРЭКСПРЕССИЕЙ НЕR-2 И ПЕРСПЕКТИВЫ АНТИ НЕR-2 ТЕРАПИИ

 

Доклад:

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОПУХОЛЕЙ С ГИПЕРЭКСПРЕССИЕЙ HER-2;
ГИПЕРЭКСПРЕССИЯ HER-2 ПРИ РАКЕ IN SITU

Cтрояковский Д.Л., Савелов Н.А.
(Московская онкологическая больница № 62)

Доклад:

ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ HER-2(+)

Зейналова К.Р., Ганьшина И.П.
(Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина)

Доклад:

ПЕРСПЕКТИВЫ АНТИ HER-2 ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ
ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ДРУГИХ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ

Жукова Л.Г. (Российский онкологический
научный центр им. Н.Н. Блохина)

Дискуссия:

ГИПЕРЭКСПРЕССИЯ HER-2 И ВОЗМОЖНОСТИ АНТИ HER-2 ТЕРАПИИ

*) См. материалы заседания № 567 от 22.04.2010: ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. 1) ПЕРВИЧНО ОПЕРАБЕЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ

ОБЗОР СОСТОЯНИЯ ПРОБЛЕМЫ

ЭПИДЕРМАЛЬНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ КАК МИШЕНИ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ

«Человеческие» эпидермальные рецепторы, обозначаемые аббревиатурой HER (Human Epidermal Receptors) располагаются на мембранах клеток нормальных тканей и опухолей. Количество HER-рецепторов в опухолях превышает их число в нормальных тканях. HER-рецепторы (рецепторы ростовых факторов) регулируют постоянную активацию сигнальных путей, что побуждает опухолевые клетки вступать в новые митотические циклы, повышают устойчивость клеток к различным воздействиям.

Для опухолей, в том числе и рака молочной железы (РМЖ), характерно увеличение числа копий генов (амплификация) и/или повышение уровней мРНК и белковых продуктов генов – рецепторов (гиперэкспрессия). Это приводит к увеличению числа рецепторов ростовых факторов.

Рецептор HER-1 (другие названия – EGFR = Epidermal Groth Factor Receptor и ErbB1) – рецептор эпидермального фактора роста. Опухоли с гиперэкспрессией HER-1/EGFRсогласно молекулярной классификации относятся к так называемому базальноподобному фенотипу РМЖ, который характеризуется агрессивным клиническим течением, частым метастазированием, устойчивостью к гормоно- и химиотерапии.

HER-рецЕПТОРЫ КАК МИШЕНИ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ

Наиболее изучен рецептор HER-2 (ErbB2). Впервые его амплификация выявлена в ткани нейробластомы крыс, что нашло отражение в обозначении HER-2/neu (от neuroblastoma). Гиперэкспрессия HER-2 при РМЖ коррелирует с уменьшением рецепторов (RE и RР), метастазированием, высокой степенью злокачественности клинического течения. Коэкспрессия EGFR/HER-1 и HER-2 ассоциируется с наиболее неблагоприятным прогнозом. Подавление активности рецептора HER-2 составляет механизм действия первого таргетного анти-HER-2 препарата – трастузумаба (герцептина™).

Рецептор HER-3 (ErbB3) в отличие от других рецепторов HER-семейства не имеет внутриклеточного тирозин-киназного домена (см. ниже), и, следовательно, не способен инициировать передачу сигналов без взаимодействия с иным HER-рецептором. Напротив, HER-3, в комплексе с HER-2 (при димеризации HER-2/HER-3 – см. ниже), создает мощные митогенные и антиапоптотические сигналы. Гиперэкспрессия HER-3коррелирует с развитием резистентности к трастузумабу, а также – с неблагоприятным прогнозом.

Рецептор HER-4 (ErbB4) чаще определяется при РМЖ низкой степени злокачественности и пролиферативной активности. Его экспрессия сопряжена с более благоприятным прогнозом, особенно при РМЖ HER-2(+) и терапии трастузумабом. Продолжительность жизни больных с двойной гиперэкспрессией HER-2/HER-4, после химиотерапии и терапии трастузумабом превышала выживаемость больных с HER-2-положительной, но HER-4-отрицательной опухолью, что обосновывает предположение о том, что HER-4 является антогонистом HER-2.

По структуре HER-рецептор является белком, состоящим из трех частей-доменов (рис. 1-2). По отношению к мембране клетки эти части определяются как внеклеточный рецепторный домен для взаимодействия с лигандамии (факторами роста), что приводит к возникновению стимулирующего сигнала; трансмембранный домен и внутриклеточный тирозинкиназный домен, через которые происходит передача сигнала к ядру клетки.

Рис. 1. Эпидермальные рецепторы на мембране клетки (схема). Обозначения: 1 – внеклеточные домены; 2 – клеточная мембрана и транс-мембранные домены; 3 – внутриклеточные домены семейства HER-рецепторов. Схематично показаны (слева-направо) связанные между собой (образующие димеры) рецепторы HER-1(EGFR) и HER-2, а также HER-2 и HER-2 Пояснения в тексте.

Воздействие HER-рецепторов на клеточные процессы, их участие в передаче сигналов роста, а также представления о подавлении (ингибиции) этих сигналов таргетной терапией схематично показано на рис. 2.

Рис.2. Эпителиальные рецепторы опухолевой клетки.
Стимуляция и ингибиция опухолевого роста (схема).
На схеме показаны:
1). Опухолевая клетка – ее мембрана (1А), цитоплазма (1Б), ядро (1В).
2). Эпидемальные рецепторы (HER-1, HER-2, HER-3) с их внеклеточными, трансмембранными и внутриклеточными доменами.
3). Димеризация (связывание) рецепторов.
4-5). Передача в ядро клетки сигналов роста (4) и прерывание этих сигналов таргетной терапией (5А-5В).
Механизмы таргетных воздействий предусматривают:
Воздействие на внеклеточный домен моноклональными антителами – anti–HER-2 monoclonal antibodies (5А).
Воздействие на внеклеточный домен противодействием димеризации (HER-dimerization inhibition) (5Б).
Воздействие на внутриклеточный домен, блок активации HER-рецепторов (5В).
Пояснения – в тексте.

Лиганды (факторы роста) связываются одновременно с двумя внеклеточными доменами рецепторов, что ведет к сближению рецепторов друг с другом (димеризация) и перекрестному фосфорилированию их внутриклеточных доменов. Активированные таким образом гомодимеры (два одинаковых рецептора, например HER2/HER2) или гетеродимеры, образованные двумя разными рецепторами (например, HER1/HER2 илиHER2/HER3) привлекают к себе сигнальные молекулы, запускающие Ras-MAP-киназные и другие пролиферативные и антиапоптотические сигналы. Гомодимеры HER-2 не столь активны, как гетеродимеры HER-1/HER-2 или HER-2/HER-3 (на рис. 2 вверху справа). Гетеродимеры HER-2 обладают наиболее высокой онкогенной активностью, увеличивают метастатический потенциал опухолевых клеток. Гетеродимеры передают сигнал к ядру клетки, что в конечном итоге обусловливает различные клеточные ответы, в том числе клеточную пролиферацию. Гиперэкспрессия HER-2 наблюдается в 25-30% случаев рака молочной железы. Она определяет агрессивное биологическое течение опухолевого процесса и неблагоприятный прогноз.

Очевидно, что подавляющее воздействие на рецепторы, как мишени таргетной терапии, позволяет изменить клиническое течение заболевания. Блокаторами рецептора HER-2стали достаточно известные в клинической практике трастузумаб (герцептин™),лапатиниб (тайверб™), а также некоторые другие препараты.

Лечебная стратегия таргетной терапии представлена в нескольких вариантах.

Она может быть направлена на ингибирование либо внеклеточного домена, например – препаратом трастузумаб (герцептин™), который представляет рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела (anti–HER-2 monoclonal antibodies), которые высоко избирательно связываются с внеклеточным доменом рецептора HER-2). Указанные антитела получаются методом генной инженерии, путем переноса участков мышиного анти HER-2 моноклонального антитела в фрагмент человеческого IgG.

Иным вариантом ингибирования внеклеточного домена является противодействие димеризации (HER-dimerization inhibition). Этот механизм – основа таргетного воздействия препарата пертузумаб – гуманизированных моноклональных антител, подавляющих связывание HER-2-рецепторов с другими рецепторами HER-семейства. См. схематичное представление таргетных воздействий на внеклеточные домены в верхней левой части рис. 2.

В таргетной терапии также возможно непосредственное воздействие на внутриклеточный, тирозинкиназный домен рецептора HER-2. Например препаратом лапатиниб (тайверб™). Этот пероральный препарат – двойной ингибитор тирозинкиназных рецепторов HER-1/HER-2. Он блокирует активацию рецептора, таким образом прерывая передачу сигнала внутрь клетки. Предотвращение активации обоих рецепторов дает возможность эффективного применения препарата при HER-2(+)опухолях, резистентных к трастузумабу (герцептину™). Таргетное воздействие на внутриклеточный домен схематично показано в верхней правой части рис. 2.

Проводятся клинические испытания сочетанного применения вышеуказанных анти HER-2 препаратов, а также препаратов, воздействущих на оба – вне- и внутриклеточный домены (пан HER-тироксинкиназный ингибитор нератиниб).

ТРУДЫ МОСКОВСКОГО ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА

Рефераты сообщений:

PROCEEDINGS OF THE MOSCOW CANCER SOCIETY #581
(October 20, 2011)

THE-STATE-OF-THE-ART IN THE TREATMENT
OF PATIENTS WITH BREAST CARCINOMA.
2) PRINCIPLES OF MANAGEMENT IN HER-2(+) CASES

Report 1: BIOLOGIC BEHAVIOUR OF HER-2(+) BREAST CARCINOMA. By Prof. D. Stroiakovsky, Dr. N. Savelov (Moscow Cancer Hospital #62).

Reports 2-3: THE-STATE-OF-THE-ART IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITN HER-2(+) BREAST CARCINOMA AND TREATMENT PROSPECTS FOR FUTURE. By Dr. K. Zeinalova, Dr. I. Ganshina, Dr. L. Jukova (The N.N.Blokhin Cancer Research Center).

Discussion: THE APPROACHES IN ANTI HER-2(+) THERAPY FOR PATIENTS WITH HER-2 POSITIVE BREAST CARCINOMA. By Prof. A. Bbcdefg, Dr. R. Higklmnop, et al.

Previous proceedings on this subject. Proceedings №#567 (April 22, 2010): The-state-of-the-art in the treatment of patients with breast carcinoma. 1) Principles of management in operable staged I-II (IIIA) cases.

Доклад:

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОПУХОЛЕЙ С ГИПЕРЭКСПРЕССИЕЙ HER-2;
ГИПЕРЭКСПРЕССИЯ HER-2 ПРИ РАКЕ IN SITU

Cтрояковский Д.Л., Савелов Н.А.
(Московская городская онкологическая больница № 62)

Человеческий рецептор эпидермального фактора роста 2 (ErbB2 или HER-2) один из четырех рецепторов семейства HER. Этот рецептор играет ключевую роль в онкогенезе как минимум пятой части рака молочной железы. Амплификация данного гена, который находится на 17 хромосоме, приводит к многократному увеличению рецептора на поверхности опухолевых клеток. При раке молочной железы, количество копий гена может увеличиваться в 25-50 раз, что приводит к увеличению количества рецепторов на поверхности опухолевой клетки в 40-100 раз, до 2 миллионов. Этот рецептор не имеет лиганда и его механизмом действия является димеризация с рецепторами HER-3 (чаще всего), HER-1, HER-2 и HER-4. При этом генерируется сигнал, который через каскад белков передается в ядро опухолевой клетки, что в конечном счете приводит к усилению пролиферативной активности, бờльшей склонности к метастазированию, инвазивному росту, стимуляции опухолевого неоангиогенеза. Опухолевые клетки HER-2(+) чаще метастазируют в висцеральные органы, головной мозг, и при наличии одновременной гормонопозитивности, имеют меньшую чувствительность к гормонотерапии.

Амплификация гена, по всей видимости, является довольно ранним событием в онкогенезе HER-2 позитивного рака молочной железы. HER-2 позитивность встречается очень часто при протоковой карциноме in situ, при этом роль гиперэкспресии при протоковой карциноме in situ до конца не ясна. До 60% внутрипротоковых карцином (по разным данным) имеют гиперэкспрессию, но только 20-25% инвазивных карцином при раке молочной железы имеют гиперэксперессию HER-2. В ряде исследований отмечается, что внутрипротоковая карцинома in situ, при наличии Grade 2 и Grade 3имеет большую частоту перехода в инвазивный протоковый рак и тенденцию к рецидивированию. Данный рецептор, который был открыт 25 лет назад, является в настоящее время одной из важнейших мишеней лекарственной терапии при раке молочной железы и раке желудка. Уже имеется несколько высокоэффективных препаратов, направленных на блокирование каскада HER-2. Это трастузумаб, лапатиниб, трастузумаб-DM1, пертузумаб, нератиниб. В этой связи, особую важность имеет выявление позитивных случаев при раке молочной железы и раке желудка. Рутинным методом диагностики является иммуногистохимический метод, но разные опухоли имеют разные критерии позитивности. Причем, даже результаты самых лучших лабораторий по тестированию в одних и тех же случаях отличаются в 10-15% случаев. Чаще всего опухоль гетерогенна. Есть участки опухоли с повышенной гиперэксперссией, а есть участки, где экспрессия HER-2 не выражена. В ряде случаев опухоль может «менять свой фенотип», переходя из негативной в позитивную при прогрессировании, или наоборот. Этот факт заставляет уделять все больше внимания тестированию HER-2, как иммуногистохимическому, так и FISH (CISH, SISH). Применение метода FISH для тестирования HER-2 статуса позволяет уточнить его в большом проценте случаев, но не во всех.

Не существует абсолютно однозначных критериев HER-2 позитивности. Критерии FDA и ASCO-CAP не полностью совпадают, что оставляет в ряде случаев поле для субъективности в принятии решения о позитивности или негативности опухоли. В дальнейшем, это может приводить к не назначению анти HER-2 терапии у части больных. Практикующим врачам хотелось бы иметь бимодальное распределение: опухоль или позитивна или негативна, или агрессивная, или индолентная. В практике так не бывает, всегда есть место двойственным вариантам, опухоли «не хотят» подстраиваться под желаемый стандарт. Улучшение качества молекулярной диагностики, создание экспертных лабораторий, может помочь уменьшить число спорных случаев и определить наилучшую целевую группу пациентов для анти HER-2терапии.

Доклад:

ВОЗМОЖНОСТИ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ
ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ HER-2(+)

Зейналова К.Р., Ганьшина И.П.
(Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина)

Наибольший опыт таргетной терапии накоплен благодаря применению препаратовтрастузумаб, который воздействует на внеклеточный домен рецептора HER-2 илапатиниб, ингибирующий внутриклеточный, тирозинкиназный домен указанного рецептора.

Трастузумаб (герцептин™), созданный в 1980-х гг. (компания Genentech*, США) и в 1990–2000-х гг. активно применяемый в клинической практике – это моноклональные гуманизированные мышиные антитела класса IgG, высоко избирательно связывающееся с внеклеточным доменом эпителиального рецептора HER-2. Эффективность монотерапии трастузумабом в I линии лечения метастатического РМЖ с гиперэкспрессией HER-2 рецептора (HER-2(+)) составляет 25-35%, во II линии, у ранее леченных больных – до 15%. В ходе дальнейших исследований были обнаружены значительные возможности препарата в сочетании с химиотерапией. Опыт таргетной терапии при РМЖ HER-2(+) представляет несомненный интерес.

В одном из первых рандомизированных исследований сочетание трастузумаба с антрациклинами (доксорубицин) и таксанами (паклитаксел) в I-й линии лечения метастатического РМЖ HER-2(+) привело к увеличению частоты общего клинического эффекта (с 32% до 50%; p<0,001), снижению 1-годичной смертности (от 33% до 22%; p=0,008), увеличению показателя продолжительности жизни (медианы общей выживаемости с 21 до 27 мес.; p=0,03 после комбинации с доксорубицином; и с 18 до 25 мес.; p=0,009 – с паклитакселом). Повышение эффективности, однако, сочеталось с усилением кардиотоксичности при комбинации трастузумаба с антрациклинами – до 16% случаев сердечной недостаточности III–IV cтепени.

Дальнейшие исследования, направленные на изучение эффективности и безопасности сочетания трастузумаба с неантрациклиновыми режимами химиотерапии при метастатическом HER-2(+) РМЖ (таксанами, винорельбином, капецетабином) показали удовлетворительные результаты наряду с приемлемой кардиотоксичностью. Эффективность составила 50-63% в I линии и 20-45% – во II-V линиях лечения; медиана времени до прогрессирования соответствовала 8-11 мес.

Применение трастузумаба в сочетании с двумя препаратами химиотерапии представляет значительный научный интерес. Мнения исследователей о целесообразности триплетных комбинаций неоднозначны. Так, в рандомизированном исследовании MO16419/CHAT добавление к комбинации трастузумаб + доцетаксел капецитабина в I линии лечения метастатического HER-2(+) РМЖ значимо увеличило медиану времени до прогрессирования (с 13,8 до 18,2 мес.; р=0,029). В рандомизированном исследовании U.S. Oncology Group отмечено значительное преимущество тройной комбинации трастузумаб + паклитаксел + карбоплатин. Добавление карбоплатина повысило общую эффективность (с 36% до 52%; p=0,04), а медиану времени до прогрессирования – с 7,1 до 10,7 мес. (p=0,03). Хотя в исследовании BCIRG007 добавление карбоплатина к комбинации трастузумаб + доцетаксел не привело к значимому повышению эффективности.

Таким образом, на основании результатов многочисленных исследований показано, что наиболее рациональными при метастатическом РМЖ с гиперэкспрессией HER-2 в I линии лечения являются следующие сочетания препаратов таргетной и химиотерапии: трастузумаб+таксаны±препараты платины, трастузумаб+винорельбин, трастузумаб+капецитабин. Предпочтительными режимами после I линии терапии являются капецитабин+лапатиниб, трастузумаб+один из режимов I-й линии лечения, трастузумаб+капецитабин, трастузумаб+лапатиниб.

Трастузумаб также может быть рекомендован – в комбинации с химиотерапией – при местнораспространенном РМЖ HER-2(+).

В РОНЦ проводится проспективное исследование, изучающее эффективность и безопасность комбинации трастузумаб+таксотер+карбоплатин в неоадъювантной терапии больных РМЖ III B/C cтадии. По предварительным результатам на январь 2011 г. полная морфологическая регрессия опухолей отмечена в 58,8% случаев (у 10 из 17 больных).

Лапатиниб (тайверб™) компании GlaxoSmithKline (США) – это апробированный в клинической практике 2000-х гг. препарат из группы ингибиторов тироксиназы со специфическим механизмом действия. Лапатиниб является двойным ингибитором, поскольку воздействует на внутриклеточные домены рецепторов HER-1 и HER-2. Комбинированное подавление обоих HER-1/HER-2 рецепторов при РМЖ HER-2(+) является наиболее эффективным. Эффективность лапатиниба показана в рандомизированном исследовании III фазы EGF100151, в котором проведено сравнение результатов монотерапии капецитабином и терапии по схеме капецитабин+лапатиниб. Исследование проводилось у рефрактерных больных HER-2(+) РМЖ после предшествующего лечения антрациклинами, таксанами и трастузумабом. Применение лапатиниба позволило повысить частоту общего эффекта (с 13,9% до 23,7%; p=0,017), медиану времени до прогрессирования (с 18,6 до 27,1 нед.; p=0,00013), При этом отмечено снижение риска прогрессирования заболевания на 51% (HR=0,49; p=0,00016), а также тенденция к более длительной общей выживаемости (медиана составила 66,6 и 67,7 нед.; p=0,177). Наиболее частыми проявлениями токсичности в группе с лапатинибом были диарея, ладонно-подошвенный синдром, обратимая кардиотоксичность.

Результаты данного исследования стали основанием для одобрения и регистрации схемы капецитабин+лапатиниб во II-III линиях лечения метастатического РМЖ HER-2(+)после прогрессирования на химиотерапии антрациклинами, таксанами, трастузумабом.

При рефрактерном метастатическом РМЖ HER-2(+) также показана значительная эффективность комбинации лапатиниб+трастузумаб: частота клинического улучшения составила 25,2%, медиана безрецидивной выживаемости – 12 нед. Достигнутый эффект терапии лапатинибом у многократно леченных больных стал поводом для изучения этого препарата в I линии лечения метастатического РМЖ HER-2(+). Эффективность лапатиниба была показана в рандомизированном исследовании III фазы EGF30001, в котором 579 больным метастатическим РМЖ в I-й линии проведено лечение паклитаксел+плацебо и паклитаксел+лапатиниб. Назначение лапатиниба позволило увеличить частоту общего эффекта (с 37,8% до 63,3%; p=0,023), а медиану безрецидивной выживаемости – с 25,1 до 36,4 нед. (p=0,05).

Сочетание гормональной и таргетной анти-HER-2 терапии

Различные экспериментальные и клинические исследования показали, что гиперэкспрессия HER-2 при РМЖ обусловливает частичную или полную резистентность к гормонотерапии (тамоксифеном или ингибиторами ароматазы). Однако проведение таргетной анти-HER-2 терапии позволяет преодолеть эту резистентность и повысить эффективность лечения. Так, в рандомизированном исследовании III фазы 207 больным метастатическим РМЖ HER-2(+) при RE/RP(+) проводилось лечение препаратами анастрозол (аримидекс™) и анастрозол+трастузумаб. В анализируемых группах общий эффект составил 6,8% и 20,3% (p=0,018), медиана времени до прогрессирования – соответственно 2,4 и 4,8 мес. (p=0,0007), что подтвердило эффективность сочетанной гормональной и таргетной анти-HER-2 терапии. Трастузумаб в комбинации с ингибиторами ароматазы одобрен для терапии больных метастатическим РМЖ HER-2(+)при RE/RP(+), находящихся в постменопаузе и ранее нелеченных трастузумабом.

Подтверждение эффективности сочетания гормональной и таргетной анти-HER-2терапии получено и в мультицентровом рандомизированном исследовании III фазы EGF30008, в котором 1286 больным метастатическим и местнораспространенным РМЖHER-2(+) при RE/RP(+) в I линии лечения назначался летрозол (фемара™) либо летрозол+лапатиниб. Сочетанная гормональная и таргетная анти HER-2 терапия лапатинибом позволила увеличить медиану безрецидивной выживаемости с 3,0 до 8,2 мес. (p=0,019).

Эффективность лапатиниба изучается в РОНЦ в рамках международных проспективных исследований ALTTO и Neo-ALTTO (см. ниже).

В заключение следует отметить, что в 2000-х гг. в условиях специализированных клиник определение экспрессии HER-2 в опухоли является рутинным исследованием и выполняется всем больным раком молочной железы. Анти HER-2 таргетная терапия может быть назначена больным инвазивным РМЖ HER-2(+++) по данным ИГХ или HER-2(++) при ИГХ, но амплификации гена her2 при FISH.

Оптимальная продолжительность таргетной терапии не установлена. Адъювантная анти HER-2 таргетная терапия трастузумабом рекомендуется в течение года после завершения химиотерапии. Применение лапатиниба в плане адъювантной анти HER-2таргетной терапии изучается в международных исследованиях.

Показаний к проведению неоадъювантной анти HER-2 таргетной терапии не зарегистрировано.

*) Компания Genentech входит в группу компаний РОШ (RÔCHE) – одного из ведущих производителей в области фармацевтики. Компания производит современные средства диагностики, инновационные лекарственные препараты. РОШ (RÔCHE) производит лекарственные средства, направленные на лечение онкологических заболеваний, тяжелых вирусных инфекций, аутоиммунных заболеваний, нарушений центральной нервной системы и обмена веществ… Компания уделяет особое внимание вопросам сочетания эффективности и безопасности своих препаратов. Компания РОШ (RÔCHE) основана в 1896 г. в Базеле, Швейцария; имеет представительства в 150 странах мира и штат более 80.000 сотрудников. По итогам 2010 г. инвестиции в исследования и разработки составили более 9, а объем продаж – более 47 миллиардов швейцарских франков.

Материалы сайта www.roche.ru.

Доклад:

ПЕРСПЕКТИВЫ АНТИ HER-2 ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ДРУГИХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ

Жукова Л.Г. (Российский онкологический
научный центр им. Н.Н.Блохина)

Воздействие на экстрацеллюлярный домен HER-рецепторов оказалось наиболее успешным видом таргетной терапии при РМЖ. Внедрение в лечебные режимы препарата трастузумаб (герцептин™) позволило впервые за последние 30-40 лет существенно увеличить общую выживаемость больных метастатическим РМЖ. У больных ранними формами РМЖ HER-2(+) трастузумаб в адъювантном режиме позволил практически вдвое снизить риск рецидива.

С появлением трастузумаба впервые в онкологической практике удалось изменить вектор значимости HER-рецептора – пациентки РМЖ HER-2(+), ранее считавшиеся прогностически наиболее неблагоприятными, получили возможность лучшего прогноза даже сравнительно с теми больными, у которых не определялось гиперэкспрессии эпидермальных рецепторов, ответственных за агрессивное течение заболевания и устойчивость опухоли к лечебным воздействиям.

Еще одним воздействием на экстрацеллюлярный домен HER-рецепторов стало предотвращение их димеризации. Такой направленностью действия обладает перспективный препарат анти HER-2 терапии пертузумаб – моноклональные антитела, препятствующие образованию HER-2-содержащих димеров. Пертузумаб угнетает многочисленные пути передачи сигнала, опосредованные HER-рецепторами (особенноHER-2/HER-3). В ряде экспериментальных («pilot») исследований II фазы показано, что пертузумаб может быть эффективен после неудачи терапии трастузумабом, однако наилучшие результаты были получены при сочетанном применении этих двух моноклональных антител. В группе из 66 больных, леченных трастузумабом и пертузумабом, частота лечебных эффектов (ПР+ЧР+СТ ≥ 6 мес.) составила 50%, более продолжительная стабилизация достигнута в 25,8% случаях. Медиана времени до прогрессирования составила 5,5 месяцев. Лечение хорошо переносилось, не отмечено случаев его прекращения из-за кардиальной токсичности. Результаты стали основой дальнейших рандомизированных исследований (CLEOPATRA; MARIANNE).

Многообещающим является препарат T-DM1 – сочетание трастузумаба (T) и цитостатика – производного мэйтензина (цитостатик; содержащий токсин DM1). Препарат характеризуется уникальным механизмом действия – адресной доставкой цитостатика к опухолевой клетке, имеющей мишень HER-2 рецептора: T-DM1присоединяется к внеклеточному домену HER-2 рецептора, а затем проникает внутрь клетки где высвобождается, оказывая цитостатическое воздействие. Препарат может применяться в монорежиме, что позволяет избежать токсичности химиотерапии. Применение T-DM1 у 110 больных РМЖ HER-2(+), уже получивших всевозможные варианты терапии (несколько линий трастузумаб-содержащих режимов и лапатиниб), позволило добиться объективного ответа в 33%, а лечебного эффекта – в 45% случаев. Самым примечательным оказалось увеличение медианы срока до прогрессирования до 7,3 месяцев. В рандомизированном исследовании II фазы TDM4450g сравнение режимов трастузумаб + доцетаксел и T-DM1 в монотерапии в качестве первой линии лечения метастатического РМЖ HER-2(+) показало, что при сопоставимой эффективности (частота объективного ответа 41,4% и 47,8%) токсичность T-DM1 оказалась значимо меньшей (частота ее выраженных проявлений составила 75% при химиотерапии и всего 37% при таргетной терапии T-DM1). В спектре проявлений токсичности T-DM1практически не отмечены нейтропения (в т.ч. фебрильная), алопеция и диарея.

Представляется перспективным применение необратимого пан HER-тирозинкиназного ингибитора рецепторов HER-семейства – препарата нератиниб – блокатора экстрацеллюлярного и тирозинкиназного доменов HER-2 рецептора. Нератиниб показал эффективность в монотерапии как у больных, ранее не леченных трастузумабом (лечебный эффект достигнут у 69% больных, среднее время до прогрессирования – 8,8 мес.), так и больных, у которых отмечено прогрессирование процесса на фоне терапии трастузумабом: частота лечебных эффектов соответствовала 33%, среднее время до прогрессирования – 5 мес. Единственным видом токсичности, потребовавшим редукции дозы у 29% больных, оказалась диарея.

Сочетанное примененеие двух анти HER-препаратов повышает эффективность таргетной терапии. Так, сравнение эффективности комбинации трастузумаб+лапатиниб с монотерапией лапатинибом проведено в исследовании III фазы EGF104900 у 296 значительно предлеченных больных РМЖ HER-2(+). Следует отметить, что у 73% этих больных имелись висцеральные метастазы, у 51% не определялись рецепторы RE/RP. До включения в исследование более чем у трети больных было проведено по 6 линий химиотерапии, из которых в среднем в 3 линиях назначался трастузумаб. Сочетание трастузумаб+лапатиниб позволило добиться лечебного эффекта (ПР+ЧР+CT ≥ 6 мес) у 24,7% больных, по сравнению с 12,4% в группе монотерапии лапатинибом (р=0,01). Важно отметить, что среди больных, которые были переведены на комбинированную терапию после неэффективности монотерапии лапатинибом, частота контроля над болезнью составила 8,2%. Выживаемость без прогрессирования (первичная цель исследования) была статистически значимо лучше у больных в группе комбинированного лечения: 12,0 и 8,1 нед. соответственно (HR=0,73, р=0,008). Применение комбинации трастузумаба с лапатинибом, сравнительно с лапатинибом в монорежиме, позволило прожить 6 и более месяцев без проявлений прогрессирования болезни 28% и 13% больных (р=0,027).

Сравнение результатов лечения при монотерапии лапатинибом и комбинации трастузумаб+лапатиниб показало увеличение 1-летней общей выживаемости (с 36% до 45%), также как и медианы общей выживаемости – с 9,5 до 14 мес. (HR=0,74, р=0,026); при этом медиана общей выживаемости больных, переведенных из группы монотерапии лапатинибом в группу лечения трастузумаб+лапатиниб составила 9,2 мес. Следует отметить, что примененеие двух анти HER-препаратов не привело к увеличению кардиальной токсичности.

Лечение двумя анти HER-препаратами (трастузумаб+лапатиниб или трастузумаб+пертузумаб) в комбинации с таксанами в неоадьювантном режиме при местнораспространенном РМЖ HER-2(+) позволило достичь достоверно большей частоты полной морфологической ремиссии по сравнению с применением только одного из таргетных препаратов. Так, в исследовании Neo-ALTTO сопоставлены результаты комбинаций трастузумаб+лапатиниб+паклитаксел, трастузумаб+паклитаксел и лапатиниб+паклитаксел. Полной морфологической ремиссии удалось достичь в 51,3%; 29,5%; 24,7% случаев соответственно.

Еще одна комбинация двух анти HER-препаратов и химиотерапии: трастузумаб+пертузумаб+доцетаксел (исследование NEOSPHERE) позволила добиться полной морфологической ремиссии в 45,8% случаев, по сравнению с 29% в группе трастузумаб+доцетаксел и 17,8% – в группе пертузумаб+доцетаксел.

Результаты применения двух анти HER-препаратов открывают возможности терапии больных РМЖ HER-2(+) только таргетными препаратами без цитостатиков. Так, в группе терапии пертузумаб+трастузумаб частота полной морфологической ремиссии составила 24%, что сопоставимо с результатами лечения одним из таргетных препаратов в сочетании с доцетакселом.

Таргетная терапия больных РМЖ HER-2(+), кроме того, предусматривает возможность подавления сигналов роста, что составляет основу механизма действия m-TORингибиторов – препаратов темсиролимус и эверолимус. В экспериментальных («pilot») исследованиях была продемонстрирована возможность достижения значительной (90%!) частоты лечебного эффекта в комбинации трастузумаб+эверолимус+паклитаксел либо трастузумаб+эверолимус+винорельбин. При этом до начала данного исследования больным проводилась различная (до 17 линий) противоопухолевая терапия, включая применение трастузумаба и лапатиниба.

Как отмечено выше, стимуляция HER-рецепторами опухолевого роста определяет прогрессирование не только рака молочной железы. С учетом значимых успехов, достигнутых анти HER-2 терапией, вполне логичным представляется попытка повторения достигнутых успехов и при других злокачественных новообразованиях. В исследовании TOGA изучалась эффективность трастузумаба в комбинации с химиотерапией при распространенном раке желудка. Результаты исследования показали, что применение схемы трастузумаб+цисплатин+фторпиримидины (5-фторурацил, кселода) значимо увеличивает не только непосредственную эффективность (47% и 35%, р=0,0017), время до прогрессирования (6,7 и 5,5 мес., HR=0,71, р=0,0002), но и общую выживаемость прогностически крайне неблагоприятной группы больных (с 11,1 до 13,8 мес.; HR=0,74, р=0,0046). Наилучшая общая выживаемость (18,0 против 13,2 меc., HR=0,66) была отмечена у больных опухолямиHER-2(+), где статус новообразования был подтвержден не только по данным ИГХ (3+), но и при FISH-тестировании (ИГХ 2+/3+ и FISH+). В 2010 г. трастузумаб в комбинации с химиотерапией одобрен в США, странах Евросоюза и России в качестве первой линии лечения распространенного HER-2(+) рака желудка и пищеводно-желудочного перехода.

Кроме того, проводятся клинические исследования по изучению эффективности трастузумаба при HER-2(+) раке эндометрия, мочевого пузыря, аденокарциноме поджелудочной железы, а также при В-линейном остром лимфобластном лейкозе. Возможность клинического применения лапатиниба изучается при эпендимомах, аденокарциноме желудка, раке предстательной железы, плоскоклеточном раке головы и шеи.

http://www.oncology.ru/moa/vestnik/581/

Прочитано 4593 раз
Другие материалы в этой категории: Международный опыт терапии рака молочной железы »